本文以肽類化學(xué)合成原料藥生產(chǎn)線清潔驗證為例，簡要介紹生產(chǎn)線設(shè)備清潔驗證的方法。
1、多肽原料藥的生產(chǎn)工藝步驟主要分為：化學(xué)合成、裂解、環(huán)化、凈化、濃縮、凍干。
2、需分別列出合成、裂解、提純、濃縮、凍干工藝步驟，涉及到主要設(shè)備名稱、編號、數(shù)量、安裝位置和與藥物直接接觸的共用部件名稱，以及各工序所用玻璃容器具的名稱、數(shù)量、規(guī)格，列出各工序所用的產(chǎn)品信息(品名、批量、化學(xué)性質(zhì))。
3、根據(jù)各工藝步驟共線品種分別選擇難清潔、易溶、毒性大、色深、氣味較重的原則，分別從各工藝步驟中選擇難清洗品種。
4合成工藝步驟：固相合成儀與藥物直接接觸部分為玻璃反應(yīng)釜，在氨基酸合成結(jié)束狀態(tài)下，反應(yīng)釜中有與氨基酸相連的樹脂和溶劑。
溶劑所有產(chǎn)品銅鎖，故未作考察，已連接氨基酸的樹脂為固體顆粒，肉眼可見，所以固相合成儀玻璃反應(yīng)釜清潔效果驗證主要是目視檢查，有無肉眼可見殘留物，棉簽擦拭反應(yīng)釜內(nèi)壁，有無此產(chǎn)品多肽顏色。
上述為設(shè)備清潔效果考察內(nèi)容簡介，一般生產(chǎn)區(qū)設(shè)備還要做清潔設(shè)備長放置時間、清潔設(shè)備長放置時間、設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)的長時間考察。
5、裂化工藝步驟：裂解儀與藥液直接接觸的部分是雙層玻璃反應(yīng)釜，粗太溶液裂解結(jié)束狀態(tài)下的雙層玻璃反應(yīng)釜中含有樹脂、肽、溶劑。
樹脂呈顆粒狀，經(jīng)目測即可檢定，所有品種通用，未作檢驗，粗肽殘留為活性物質(zhì)殘留，按10ppm法分別計算其它產(chǎn)品中本品的化學(xué)殘留可量，選擇數(shù)值小的作為該雙層玻璃反應(yīng)釜清潔驗證化學(xué)殘留可接受標(biāo)準(zhǔn)，作為待檢樣品，用10ppm方法對其進(jìn)行檢驗。
相同的普通生產(chǎn)區(qū)設(shè)備還要做待清洗設(shè)備的長放置時間、清洗設(shè)備長放置時間、設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)的長時間考察。
6、環(huán)化工藝步驟：環(huán)化工序主要采用玻璃燒杯和不銹鋼桶為主容器，目測及化學(xué)殘留量測定方法與雙層玻璃反應(yīng)釜相同。
7、提純工藝步驟：提純的主要生產(chǎn)設(shè)備為液相，在轉(zhuǎn)鹽提純工序，選擇單針進(jìn)樣的制備柱洗脫液作為清潔驗證化學(xué)殘留檢測樣品送中心化驗室使用檢測液相檢測，根據(jù)10ppm方法計算出的樣品在其他產(chǎn)品中允許的化學(xué)殘留量，作為清潔檢驗化學(xué)殘留的標(biāo)準(zhǔn)，同時制備液相洗脫過程終基線是否平直也是清潔效果考察內(nèi)容之一。清潔區(qū)設(shè)備需要做清長放置時間、已清潔長放置時間、連續(xù)生產(chǎn)長時間考察。
8、濃縮工藝步驟：旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的旋轉(zhuǎn)燒瓶同玻璃容器具管理，選用容積轉(zhuǎn)瓶作為難清洗的容器具，取終淋水進(jìn)行化學(xué)殘留檢測。容具需要做清潔長放置時間、已清潔長放置時間考察。
9、凍干工藝步驟：冷凍干燥機(jī)直接與藥物接觸的部分為冷凍干燥盤，對冷凍干燥盤的終洗水取樣檢測，另取終淋水樣檢測微生物和內(nèi)毒素，共同檢驗清潔效果。有必要做好清洗設(shè)備的長放置時間、清洗設(shè)備的長放置時間、設(shè)備的連續(xù)生產(chǎn)考察。冷凍干燥設(shè)備清洗方式為在線清洗，需要確認(rèn)時間、溫度、頻率、流速、壓力參數(shù)。蒸氣滅菌無消毒劑殘留，因此不會進(jìn)行消毒劑殘留檢測。
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